I etterkant av Ghostface-drapene flytter de fire overlevende fra Woodsboro for å starte et nytt kapittel i New York. I Scream VI møter vi igjen Melissa Barrera (“Sam Carpenter”), Jasmin Savoy Brown (“Mindy Meeks-Martin”), Mason Gooding (“Chad Meeks-Martin”), Jenna Ortega (“Tara Carpenter”), Hayden Panettiere (“Kirby Reed”) og Courteney Cox (“Gale Weathers”) i de kjente rollene sine, i tillegg til Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra, og Samara Weaving.